پیوندهای مفید
اخبار و اعلانات
آمار
| تعداد نشریات | 45 |
| تعداد شماره‌ها | 1,219 |
| تعداد مقالات | 10,473 |
| تعداد مشاهده مقاله | 20,218,552 |
| تعداد دریافت فایل اصل مقاله | 13,907,441 |
طراحی جهش نقطه ای به منظور افزایش تمایل آنتی بادی درمانی هرسپتین به HER2 با استفاده از روش های مدل سازی دینامیک مولکولی | ||
| فصلنامه علمی زیست شناسی جانوری تجربی | ||
| مقالات آماده انتشار، پذیرفته شده، انتشار آنلاین از تاریخ 10 آذر 1392 اصل مقاله (447.47 K) | ||
| نوع مقاله: مقاله پژوهشی | ||
| نویسندگان | ||
| مصطفی جمالان* 1؛ مجید زینلی2؛ ابراهیم برزگری اسدآبادی3 | ||
| 1مربی/دانشگاه آزاد اسلامی واحد شوشتر | ||
| 2مسئول پروژه/پژوهشکده شرکت نفت | ||
| 3دانشجوی دکتری تخصصی/دانشگاه تربیت مدرس | ||
| چکیده | ||
| بیان غیرمعمول و عملکرد نامتعارف فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGFRs) می تواند عامل ایجاد کننده بدخیمی در بافت های مختلف باشد. از میان تمامی اعضای خانواده EGFRs، HER2 گیرنده ای می باشد که در عدم حضور لیگاند می تواند دیمر شده و فعال گردد. HER2 دارای نقش مهمی در ایجاد سرطان پستان است. داروی هرسپتین یک آنتی بادی مونوکلونال می باشد که دمین خارجی HER2 را هدف قرار داده و مانع از ایجاد دیمرهای فعال و القای آبشار پیام رسانی درون سلولی می گردد. در این پژوهش جهش های نقطه ای به منظور افزایش تمایل هرسپتین به HER2 با استفاده از روش های مدل سازی منطقی طراحی شده و در نهایت میزان کارایی موثرترین جهش نقطه ای با استفاده از روش مدل سازی دینامیک مولکولی در طی 10 نانوثانیه مورد بررسی قرار گرفت. براساس نتایج به دست آمده هرسپتین دارای جهش Tyr92Asp در زنجیره سبک، کمپلکس پایدارتری را نسبت به شکل فاقد جهش آن با HER2 ایجاد می کند. Asp92 می تواند یک پل نمکی پایدار با Lys596 از HER2 ایجاد کند که باعث کاهش انرژی الکتروستاتیک مابین VL آنتی بادی هرسپتین با HER2 می گردد و بدین طریق فاکتور RMSD در طول فرآیند شبیه سازی را متاثر می کند. کمپلکس تشکیل شده از HER2 با شکل جهش یافته هرسپتین (VL; Tyr92Asp) دارای انرژی کل کمتری در قیاس با کمپلکس هرسپتین-HER2 می باشد. اگرچه هرسپتین دارای Kd بالا (5 نانومولار) می باشد اما در عین حال دارای پتانسیل بالایی به منظور کاهش Kd است. | ||
| کلیدواژه‌ها | ||
| گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی؛ HER2؛ هرسپتین؛ طراحی هوشمند جهش نقطه ای؛ مدل سازی دینامیک مولکولی | ||
| عنوان مقاله [English] | ||
| Affinity maturation of Herceptin via rational design of a point mutation: a molecular dynamic simulation study | ||
| نویسندگان [English] | ||
| Mostafa Jamalan1؛ Majid Zeinali2؛ Ebrahim Asadabadi3 | ||
| 1lecturer/Shoushtar branch of islamic azad university | ||
| 2Project manager/Petroleum industry research center | ||
| چکیده [English] | ||
| Overexpression and malfunction of epidermal growth factor receptors (EGFRs) is associated with occurrence of malignancy in various tissues. Among all members of EGFRs, HER2 as an orphan receptor dimerized and activated without presence of any kind of ligands has significant role in incidence of breast cancer. Herceptin as approved therapeutic monoclonal antibody targets extracellular domain of HER2 and inhibits its dimerization and prevents induction of intracellular signaling cascades. Efficiency of point mutation which offered based on rational design approach for affinity maturation of Herceptin was investigated by 10 ns of molecular dynamic simulation. According to our results, Herceptin with mutated light chain make a more stable complex with HER2 compared to its native type. Asp92 in mutated VL of Herceptin constructs a stable salt bridge with Lys569 on HER2, which decreases the electrostatic energy between VL of Herceptin and HER2, thereby affecting RMSD values of IV-HER2 during 10 ns of MD simulation. Herceptin (VL; Tyr92Asp)-HER2 complex has lower level of total energy during allover of MD simulation compared to Herceptin-HER2 complex. Although Herceptin has high Kd of 5 nM, it has great potential to be enhanced. Our molecular modeling investigation demonstrated that affinity maturation of Herceptin through rational design could be performed via mutation of Tyr92 to Asp in VL chain of antibody. Improvement of Herceptin affinity for HER2 could increase its efficiency and result to reduction of its dose or frequency of administrations. | ||
| کلیدواژه‌ها [English] | ||
| EGFRs, HER2, Herceptin, Rational design of point mutation, molecular dynamic simulation | ||
|
آمار تعداد مشاهده مقاله: 2,539 تعداد دریافت فایل اصل مقاله: 1,495 |
||